产品创新
当地时间8月21日,美国FDA批准辉瑞呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗的适应症扩展,用于妊娠32-36周孕妇接种,以将保护效果传递给新生儿。这是全球首款用于孕妇和胎儿的RSV疫苗。
“现在棉鼠太抢手了,我都想去养,又怕养出来时市场不热了。”一位病毒学领域的人士告诉“医学界”,棉鼠是RSV感染常用的动物模型,它的走红来得猝不及防。毕竟,相比三年问世了数十款新冠疫苗,人类对RSV疫苗半个世纪的攻关均以失败告终,不少企业一度放弃这条管线。
转机出现在去年,全球几家制药巨头纷纷拿出旗下产品优异的III期临床数据。今年5月,美国FDA先后批准葛兰素史克和辉瑞的RSV疫苗上市,用于老年人预防接种。根据富瑞金融集团分析师的预测,2030年RSV疫苗的全球市场占有率将达150 亿美元,是人类历史上最畅销的疫苗之一。
“这让本土药企看到了曙光。”华中地区某CRO公司负责这个的人说,“就像新冠疫苗一样,各家都想抢时间、抢地盘,导致棉鼠供应紧张。”
但本土市场真的准备好了么?在香港大学生物医学学院教授金冬雁看来,科研上,国内的结构疫苗学科尚较为薄弱;市场来看,二类疫苗接种率也远低于发达国家;具体到RSV领域,我国至今还没有完整的流调数据。
基因治疗、PD-1、ADC......海外取得突破释放市场,国内企业一拥而上,相似的场景每隔几年都要重演。金冬雁认为,相比跟风,基础学科能否有所突破,是否有源头创新,又如何完善传染病的公卫防治体系,“目前我们更需要的是退而结网。”
作为一种极其常见的、通过空气传播的病毒,RSV感染的风险人群是婴幼儿和老年人,感染会引起发热、咳嗽等症状,严重时还会引发呼吸窘迫,甚至造成气道完全堵塞,引发呼吸衰竭和死亡。
几乎每个人在幼年时都感染过RSV。据统计,在足月到约一岁的婴儿中,RSV感染是全球第二大死因,仅次于疟疾。另有估算数据称,我国每年约有高达90万名儿童因RSV感染而住院,是全球因RSV导致儿童下呼吸道感染人数最多的国家之一。
“临床需求巨大,却又不像细菌感染一样有抗生素治疗,上世纪60年代起RSV疫苗的研发就非常关注。”国内某疫苗研发企业首席科学官王博(化名)告诉“医学界”,“但中间也经历了很长一段时间冷淡期,原因是研发难度太大,临床试验屡遭滑铁卢,不少公司陆续将其排除在管线外。”
RSV疫苗开发的成败取决于病毒表面一种不稳定的蛋白——F蛋白,它在入侵人体细胞时会改变形态,而只有针对入侵细胞前构象(pre-F)的疫苗,才能诱导强烈的免疫反应。最初科学家并不知道这一过程的存在,直到2013年,美国结构疫苗学家Jason McLellan和团队在测试了数千种人类抗体后,首次获得了稳定的Pre-F,发现了新的中和抗体表位,为后续一系列开发奠定了基础。
同年,《科学》杂志将“年度十大科学突破”授予了这一项研究,全球几家巨头制药公司也立即跟进,重回RSV疫苗研发赛道,对应的疫苗在2017年左右接连进入临床试验——使用的都是经过结构设计的pre-F。
2023年5月,葛兰素史克旗下产品Arexvy率先破冰,获FDA批准成为全世界首个上市的RSV疫苗。III期临床试验多个方面数据显示,Arexvy总体保护效力为82.6%,对严重感染病例(至少2种症状)为94.1%。
辉瑞紧随其后,6月6日,旗下二价产品Abrysvo同样获批用于60岁以上人群,对严重感染病例的有效性为85.7%。8月21日又获批将接种范围扩展至孕妇,一项针对18国7400名妇女的研究发现,Arexvy在预防新生儿3个月内严重感染的有效率为82%,6个月内为 70%。
依赖新冠mRNA疫苗声名大噪的莫德纳也蓄势待发,旗下RSV疫苗mRNA-1345已在欧盟、瑞士、澳大利亚和美国提交了上市申请。阿斯利康/赛诺菲则开发了长效抗体疗法,7月17日获美国FDA批准上市,是目前全球唯一可直接用于婴儿的单剂次RSV感染预防方式。
此外,据不完全统计,还有百余种在研RSV预防管线正在陆续推进,百亿RSV蓝海市场争夺战一触即发。
王博对“医学界”表示,前述四款产品基本覆盖了高危人群的临床应用,“葛兰素史克的疫苗添加了强效佐剂,老年人中的III期数据更好。辉瑞则放弃佐剂,牺牲部分效力换取安全性的提高,为的是将接种拓展至孕妇,通过母体接种策略间接保护新生儿。”
“而无论是免疫学上的挑战,还是安全性的担忧,将疫苗直接用于新生儿短期内还难以实现。预计很长一段时间内,预防性单抗将垄断1至2岁幼童的市场。”根据Global Data的药物预测数据,四款产品将在 2029年占据全球总销售额的90%。
目前,我国尚未有RSV预防产品获批,艾棣维欣首席科学家王宾在接受行业媒体医药魔方采访时称,“RSV疫苗有非常大的市场,能够容纳好几款优秀的产品。”根据Frost & Sullivan的分析数据,2030年我国潜在接种需求人群将达到2968万人,年市场空间有望达18亿-55亿美元。
王博则表示,RSV疫苗前期失败的经验教训海外总结过了,新路线现在也已铺好。“有市场,研发难度下降,所以传统做疫苗的,甚至一些原来不做疫苗的本土企业都开始了布局。”
“今年棉鼠的订购确实相对困难,我们也没想到RSV感染的研发需求会突然爆发。”北京某实验动物供应公司相关负责人告诉“医学界”,棉鼠属于小品类实验动物,始终没大规模商业化运营。“如果采取封闭式繁殖,量很快能上来。但是客户着急,我们只可以一边供应一边扩种,这样用于繁殖的小鼠就少了。有的客户要等几个月。”
前述CRO公司负责人则对“医学界”透露,仅上半年就收到了近10家企业的咨询,承接了4家企业的研发对接工作。
公开信息显示,目前国内至少有14家企业布局了RSV疫苗管线,包括艾棣维欣、石药集团、艾博生物、三叶草等,技术路线涵盖亚单位、载体、核酸等,多数处于临床前阶段。
进展最快的是艾棣维欣的重组蛋白RSV疫苗ADV110,于2021年在澳大利亚启动II期临床,预计今年下半年将发布中期分析数据。王宾对医药魔方透露,根据老年人群体的II期临床研究数据,将择机启动针对婴幼儿群体的II期临床。
优锐医药则在2022年斥资1250万美元,与丹麦Bavarian Nordic签订合作协议,获得对方RSV疫苗MVA-BN在亚洲特定国家的开发和商业化权益。但随着今年7月Bavarian Nordic宣布III临床试验失败, 这款疫苗也将退出百亿美金的争夺。
“除了艾棣维欣这类早期就布局的,国内大多数企业还是跟随海外的成功案例,选择pre-F为抗原进行设计,再根据各家情况选择擅长的技术路线。”王博表示,“但无论参照辉瑞、葛兰素史克,还是美国NIH的文献,即便有现成信息,要复制出来,避开专利做出自己的产品也不容易。”
回顾RSV的研发历程,先弄清楚什么样的抗原才能诱导最强烈的免疫反应,再去构建这个抗原并设计疫苗,这是21世纪初结构疫苗学领域首次提出的理论。金冬雁表示,“海外一路探索了几十年,而我国虽然是结构生物学家最多的国家之一,将其和疫苗学融合,在结构疫苗学科上的基础却非常薄弱。”
王博认同上述观点,他举例道,“比如辉瑞的双价RSV疫苗,安全性是疫苗的基础,所有添加成分都必须有价值。那他们为什么决定放两个重组蛋白?这就包含对病毒学、结构疫苗学等方面的理解。”
“葛兰素史克的疫苗佐剂则很难复制,另外他们在重组蛋白量产的工艺开发上花费了大量精力。根据发酵罐环境和表达条件的不同,如何保证pre-F纯度?尤其对于国内的初创疫苗企业,对工艺开发环节理解的缺失,可能比前期研发环节更为严重。”
尽管赛道火热,但国内仍处于RSV疫苗研发的早期阶段,上海申银万国证券研究所发布的行业报告给出风险提示,“研发周期长,国内企业在研发领域存在经验积累不足的问题,后续疫苗研发过程中存在临床试验结果、审批结果等较大不确定性。”
也正因为依旧存在技术壁垒,报告同样指出,若有本土企业能成功开发,有望独领风骚,快速抢占市场。
王博对“医学界”分析,传染病防治是国家重大的公共卫生课题,“哪怕海外的产品首先在华上市,为保障可能疫情暴发时的充足供应,亦或者不确定的国际局势因素,战略上最终必须要有自研疫苗,会有一定的本土政策扶持。”
他说,“率先破局的本土企业会具有极强的先手优势。而如果出现了几家效力达标,能快速反应、大规模生产的本土RSV疫苗企业,对一个国家来说已经足够,后续各类审批会慢慢的困难。研发靠后的产品若不能做出优效性或差异化,一大批企业会被淘汰出局。”
“疫苗研发非常考验多学科的综合能力,结构生物学、微生物学、免疫学、疫苗学等等。整个行业要想长期良性发展,本土团队还是得回归科学本质,在基础学科上多下功夫。”王博说。
从数据上看,除了网红HPV疫苗,我国的非免疫规划疫苗接种率长期惨淡,即便最广为人知的流感,2021-2022年流行季的疫苗接种率仅2.46%,相比之下美国同期约51.4%。
更不用提RSV疫苗。在2022年12月底举行的中华呼吸道合胞病毒论坛上,国家疾控局传染病防控司一级巡视员贺青华称,目前我国尚没有开展大规模的、系统可持续的呼吸道合胞病毒的监测研究,对于呼吸道合胞病毒的疾病负担以及在我国的流行状况、流行规律等方面的情况,掌握尚不全面。
南京大学公共卫生学院教授李有也在接受《南方都市报》采访时表示,目前只有一些地方性的参与流感监测的哨点医院,可以在局部地区开展其他一些病原体(包括RSV)的监测,但由于经费有限,其连续性和代表性尚不足。”
国家层面缺乏系统性数据,公众对RSV 的认识更是严重不足,金冬雁认为,现状若不改善,无论有多少产品上市,终究只是个小众疫苗,主要面向大城市中经济条件好、有一定医学知识的人群。
王博则分析,另一原因也在于此前特效治疗和预防方式的缺失。“RSV感染属于自限性疾病,过去全靠自己‘抗’,无论医生还是患者都缺乏对病原体检测的积极性。”王博说,“随着疫苗、单抗等产品今后陆续在国内上市,企业产品推广的过程,预计会对病毒监测网络、公众教育等起到推动作用。”
海外产品上,5月12日,阿斯利康/赛诺菲的抗体疗法Beyfortus获中国国家药监局上市申请受理,葛兰素史克的Arexvy则在6月19日获得国内的临床试验默示许可,双双迈出了入华的重要一步。
本土方面,疫苗管线虽然滞后,但爱科百发的口服药AK0529已于去年12月获上市申请受理,公司预计将在今年获批,有望成为全世界首个获批的特效治疗RSV感染的临床药物。
“疫苗和药物不同,它是针对健康人群的,只有当全民接种率达到特殊的比例才能形成群体免疫,降低总体疾病负担。”王博说,“从这个逻辑上分析,它不能只是北上广的‘专供’。最终的政策、公众认知、产品价格和保存条件等,是否能支持疫苗覆盖到偏远地区?这不仅只是关乎市场蛋糕有多大,也是一个国家的公共卫生问题。”
据悉,从2020年起,由中疾控病毒病预防控制所牵头,联合全国16个省市CDC和哨点医院的“SEARCH-RSV监测网络”开始着手建设,作为首个全国性的RSV监测网络,中疾控病毒病预防控制所张燕研究员对《南方都市报》称,“目的是为了更好的提高我国不一样的地区RSV相关住院负担的认识,确定不一样的地区RSV的流行季、高危人群和病毒株的变异情况。”
贺青华则在前述论坛上表示,要全方位加强调查研究、监测评价等工作,尽快全面掌握呼吸道合胞病毒的疾病负担及流行规律,快速推进疫苗、单克隆抗体在内的多种预防的方法、技术的科研开发。
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