Nature子刊：老药新用两种常用抗生素可诱导心脏再生

来源：米乐体育官方登录器    发布时间：2024-03-14 22:03:17

　　心力衰竭（Heart Failure）是一种影响全球约3000万人的严峻疾病，在成年人中产生的原因是心肌损害后无法自我修正。尽管成人心脏中的心肌细胞更新正常，但其更新速率不足以在心肌细胞很多丢掉后康复心脏功用。

　　但是，重生哺乳动物和某些低一级脊椎动物具有强壮的心脏再生才能，它们的心肌细胞在损害后可快速增殖，以回到正常状况心脏功用。但不幸的是，哺乳动物在出世后第7天（P7）失去了再生才能，这也标志着心肌细胞增殖的完毕。哺乳动物出世后的血流和氧气水平产生明显改变，这触发了多个途径，促进心肌细胞成长形式从增生到肥壮的改变，导致细胞周期永久中止。

　　对小鼠的研讨显现，在心肌梗死后，消除转录因子Meis1和Hoxb13可逆转成年心肌细胞周期阻滞并明显地增强左心室功用。这提示了咱们，经过按捺Meis1和Hoxb13的转录活性来影响心肌细胞的成长，可能是一种有出路的心脏再生办法。

　　该研讨结合生化试验和核算挑选，确认了两种FDA同意的常用抗生素——巴龙霉素（Paromomycin）和新霉素（Neomycin）可诱导心肌细胞增殖和心脏再生，二者联合运用，在心肌梗死小鼠模型和心脏缺血/再灌注损害猪模型中成功诱导了心肌细胞增殖，改进了左心室缩短功用，并削减了瘢痕构成。

　　在这项最新研讨中，研讨团队运用了从X射线晶体学到小型和大型动物研讨等多个学科的挑选东西，从已取得FDA同意的药物中寻觅可以阻断Meis1和Hoxb13活性并影响活体生物心肌细胞成长和心脏再生的药物。

　　挑选成果为，巴龙霉素（Paromomycin）和新霉素（Neomycin）是其间最优的两个候选药物，它们可以诱导重生大鼠心室肌细胞（NRVM）有丝分裂，并可以按捺Meis1和Hoxb13的转录活性。X射线晶体结构剖析证明，这两种抗生素都与Meis1的Hoxb13相互作用结构域邻近结合，从而搅扰这两种转录因子与DNA的结合。

　　接下来，研讨团队进一步证明了巴龙霉素和新霉素的联合运用能影响心肌细胞成长，并促进心脏再生。在两种心肌梗死小鼠模型中，巴龙霉素和新霉素的联合运用产生了最明显的左心室射血分数增强。

　　最终，研讨团队在大型哺乳动物（猪）中验证了巴龙霉素和新霉素的联合运用促进心脏再生潜力。成果显现，从缺血再灌注损害一周后开端，每天静脉注射巴龙霉素和新霉素的混合物，使缺血再灌注损害的猪模型的左心室短轴缩短率（点评左心室缩短率的目标）明显改进，此外，这种医治还增加了心肌细胞有丝分裂的标志物，并削减了损害后疤痕的巨细。

　　总的来说，该研讨挑选到了两种已获FDA同意的常用抗生素——巴龙霉素（Paromomycin）和新霉素（Neomycin），它们经过阻断转录因子Meis1和Hoxb13的活性，在心肌梗死小鼠模型和心脏缺血/再灌注损害猪模型中诱导心肌细胞增殖，改进左心室缩短功用，削减瘢痕构成。这些发现使研讨人员更接近于在心力衰竭的临床试验中运用巴龙霉素和新霉素。