新式抗生素有望打败超级耐药菌已展开人体临床试验

来源：米乐体育官方登录器    发布时间：2024-01-05 21:16:23

　　自然界中充满着各式各样的微生物，其间许多对咱们的健康发挥着及其重要的效果，例如肠道菌群。但也有不少是严重要挟健康的致病菌，例如结核杆菌（导致肺结核）、霍乱弧菌（导致霍乱）等等。在人类历史上，感染这些致病细菌，除了依靠人体本身的免疫系统，简直无解。

　　直到1928年，英国细菌学家弗莱明发现了世界上第一种抗生素——青霉素，让人类第一次有了打败致病细菌的有力兵器。1942年起，青霉素开端大规模出产运用，解救了无数人，成为进步人均寿数的最大功臣。

　　但是，抗生素的广泛使用也带来了一个巨大的危机——抗生素耐药性（AMR），抗生素耐药已成为近几十年来全球公共卫生的一个急迫要挟，其间，碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）尤为令人担忧，它在世界卫生组织要点病原体清单中位列1类要点，被美国疾病操控与防备中心列为紧迫要挟。

　　鲍曼不动杆菌（A. baumannii）是一种革兰氏阴性菌，它有一层含脂多糖（LPS）的外膜，能反抗多种抗生素的浸透，因而难以杀灭。阻断脂多糖组成及其向外膜的转运，能下降细胞的生计能力，进步其对某些抗生素的敏感性。

　　2024年1月3日，罗氏制药和哈佛大学的研讨人员在 Nature 期刊同期宣布了两篇论文【1、2】，报导了一种新式抗生素作为临床候选药物的发现和开发，这种新式抗生素是一种栓系大环肽（tethered macrocyclic peptide），称为zosurabalpin，可以有用对立超级耐药菌碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）。

　　碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）已成为全世界首要病原体，但其医治挑选有限。50多年来，没有对鲍曼不动杆菌具有抗菌活性的新的抗生素化学类型上市。在第一篇 Nature 论文中，研讨团队对碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）具有强效抗菌活性的栓系大环肽类抗生素进行了判定和优化。

　　这类分子的抗菌效果机制是，阻断革兰氏阴性菌用于转运外膜脂多糖的蛋白质机器复合物LptB2FGC，然后阻断细菌脂多糖从内膜向外膜的运送。从栓系大环肽衍生的临床候选药物zosurabalpin（RG6006）在体外细胞和小鼠感染模型中有用地医治了高度耐药的CRAB别离菌，绕过了其对现有抗生素的耐药机制。

　　这种抗生素化学类型代表了一种有出路的医治形式，可用于现在医治挑选缺乏的CRAB侵袭性感染患者，并进一步确认LptB2FGC作为抗菌药物开发的可行靶点。

　　革兰阴性菌十分难以杀死，因为它们的胞质膜被一层外膜围住，阻断了大多数抗生素的进入，外膜的不行穿透性是因为其间存在一种大型两亲性糖脂——脂多糖（LPS）。外膜的拼装需要将LPS经过从胞质膜到细胞外表的蛋白质桥进行运送。保持外膜的完整性关于细菌细胞的生计至关重要，而其损坏可能会增加对某些抗生素的敏感性。

　　因而，长期以来一向寻觅构成这种跨膜转运蛋白的七种脂多糖转运（Lpt）蛋白的按捺剂。最近发现了一类新的针对鲍曼不动杆菌中LPS转运机制的抗生素。

　　在第二篇 Nature 论文中，研讨团队查看了这类抗生素的活性机制，标明它们以底物结合状况捕获脂多糖运送复合物，使之难以转运脂多糖，最终导致细胞逝世。

　　在这项研讨中，研讨团队运用结构、生化和遗传办法，标明这些抗生素捕获了LPS转运蛋白的底物结合构象，然后使该LPS转运机制失效。这些按捺剂经过辨认由Lpt转运体及其LPS底物组成的复合结合位点来完成这一方针。这项研讨确认了一种不寻常的LPS转运的按捺机制，提醒了Lpt转运体的可成药构象，并为将这一类抗生素扩展到其他革兰阴性病原体供给了根底。

　　总的来说，这两项研讨标明，这种新化合物zosurabalpin在应对高度耐药病原CRAB中展现出远景，现在正在进行人体临床试验，以深化开发这一化合物的临床使用。这些研讨还辨认出了脂多糖转运体的一个特定构象，可作为成药靶标，以开发相似化合物莱定向针对其他革兰氏阴性菌。

　　原标题：《同期两篇Nature：新式抗生素有望打败超级耐药菌，已展开人体临床试验》

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