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来源:米乐体育官方登录器 发布时间:2024-01-05 21:16:23
自然界中充满着各式各样的微生物,其间许多对咱们的健康发挥着及其重要的效果,例如肠道菌群。但也有不少是严重要挟健康的致病菌,例如结核杆菌(导致肺结核)、霍乱弧菌(导致霍乱)等等。在人类历史上,感染这些致病细菌,除了依靠人体本身的免疫系统,简直无解。
直到1928年,英国细菌学家弗莱明发现了世界上第一种抗生素——青霉素,让人类第一次有了打败致病细菌的有力兵器。1942年起,青霉素开端大规模出产运用,解救了无数人,成为进步人均寿数的最大功臣。
但是,抗生素的广泛使用也带来了一个巨大的危机——抗生素耐药性(AMR),抗生素耐药已成为近几十年来全球公共卫生的一个急迫要挟,其间,碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)尤为令人担忧,它在世界卫生组织要点病原体清单中位列1类要点,被美国疾病操控与防备中心列为紧迫要挟。
鲍曼不动杆菌(A. baumannii)是一种革兰氏阴性菌,它有一层含脂多糖(LPS)的外膜,能反抗多种抗生素的浸透,因而难以杀灭。阻断脂多糖组成及其向外膜的转运,能下降细胞的生计能力,进步其对某些抗生素的敏感性。
2024年1月3日,罗氏制药和哈佛大学的研讨人员在 Nature 期刊同期宣布了两篇论文【1、2】,报导了一种新式抗生素作为临床候选药物的发现和开发,这种新式抗生素是一种栓系大环肽(tethered macrocyclic peptide),称为zosurabalpin,可以有用对立超级耐药菌碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)。
碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)已成为全世界首要病原体,但其医治挑选有限。50多年来,没有对鲍曼不动杆菌具有抗菌活性的新的抗生素化学类型上市。在第一篇 Nature 论文中,研讨团队对碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)具有强效抗菌活性的栓系大环肽类抗生素进行了判定和优化。
这类分子的抗菌效果机制是,阻断革兰氏阴性菌用于转运外膜脂多糖的蛋白质机器复合物LptB2FGC,然后阻断细菌脂多糖从内膜向外膜的运送。从栓系大环肽衍生的临床候选药物zosurabalpin(RG6006)在体外细胞和小鼠感染模型中有用地医治了高度耐药的CRAB别离菌,绕过了其对现有抗生素的耐药机制。
这种抗生素化学类型代表了一种有出路的医治形式,可用于现在医治挑选缺乏的CRAB侵袭性感染患者,并进一步确认LptB2FGC作为抗菌药物开发的可行靶点。
革兰阴性菌十分难以杀死,因为它们的胞质膜被一层外膜围住,阻断了大多数抗生素的进入,外膜的不行穿透性是因为其间存在一种大型两亲性糖脂——脂多糖(LPS)。外膜的拼装需要将LPS经过从胞质膜到细胞外表的蛋白质桥进行运送。保持外膜的完整性关于细菌细胞的生计至关重要,而其损坏可能会增加对某些抗生素的敏感性。
因而,长期以来一向寻觅构成这种跨膜转运蛋白的七种脂多糖转运(Lpt)蛋白的按捺剂。最近发现了一类新的针对鲍曼不动杆菌中LPS转运机制的抗生素。
在第二篇 Nature 论文中,研讨团队查看了这类抗生素的活性机制,标明它们以底物结合状况捕获脂多糖运送复合物,使之难以转运脂多糖,最终导致细胞逝世。
在这项研讨中,研讨团队运用结构、生化和遗传办法,标明这些抗生素捕获了LPS转运蛋白的底物结合构象,然后使该LPS转运机制失效。这些按捺剂经过辨认由Lpt转运体及其LPS底物组成的复合结合位点来完成这一方针。这项研讨确认了一种不寻常的LPS转运的按捺机制,提醒了Lpt转运体的可成药构象,并为将这一类抗生素扩展到其他革兰阴性病原体供给了根底。
总的来说,这两项研讨标明,这种新化合物zosurabalpin在应对高度耐药病原CRAB中展现出远景,现在正在进行人体临床试验,以深化开发这一化合物的临床使用。这些研讨还辨认出了脂多糖转运体的一个特定构象,可作为成药靶标,以开发相似化合物莱定向针对其他革兰氏阴性菌。
原标题:《同期两篇Nature:新式抗生素有望打败超级耐药菌,已展开人体临床试验》
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